研究人员发现致命胰腺癌的新治疗途径
04/24/2023
Researchers at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center 发现了一种新的细胞信号通路，可能用于治疗侵袭性胰腺癌患者.
在实验室研究人类胰腺癌细胞系和基因工程小鼠胰腺癌模型, 研究人员发现，高迁移率A1蛋白(HMGA1)起着“分子开关”的作用，它“打开”肿瘤细胞以不受控制的方式生长并形成侵袭性肿瘤所需的基因. 其中一个被HMGA1激活的基因导致成纤维细胞生长因子19 (FGF19)的产生, which is secreted by tumor cells. FGF19不仅提供信号，诱导肿瘤细胞快速生长并侵袭周围组织, but both HMGA1 and FGF19 cooperate to “build” a dense, fibrous, scar-like wall around the tumor cells, which is known as the stroma. Pancreatic tumors are among a few tumors that form a dense stroma, 基质被认为会形成一道屏障，阻止治疗到达肿瘤细胞.
当科学家们在胰腺癌小鼠模型中沉默HMGA1或破坏FGF19信号时, 肿瘤细胞生长明显减少，间质形成减少, 这表明阻断FGF19信号的药物已经可以用于其他疾病的患者，可以重新用于治疗FGF19水平高的胰腺肿瘤. 对癌症基因组的研究表明，多达四分之一的人类胰腺癌具有高水平的HMGA1和FGF19.
A description of the work was published online March 15 in The Journal of Clinical Investigation.
“Pancreatic cancer is among the most recalcitrant tumors, for which there really are no effective therapies,” says senior study author Linda Resar, M.D., professor of medicine, oncology and pathology at Johns Hopkins. 许多患者在确诊后的6到12个月内死于胰腺癌, she says, 基因组数据表明，HMGA1和FGF19水平均较高的胰腺癌患者预后较差，生存期甚至比其他胰腺癌患者更短.
“In prior work, 我们发现HMGA1在大多数胰腺癌和非常晚期的前驱病变中过度表达, 以及其他侵袭性肿瘤，如白血病和晚期骨髓增生性肿瘤, 这向我们表明HMGA1在驱动肿瘤进展中起着重要作用,” Resar says.
In a series of laboratory experiments, Resar及其同事研究了几种破坏HMGA1和FGF19的方法. First, 他们使用短发夹RNA(或阻断基因表达的人工RNA分子)使原发性和转移性胰腺癌细胞系中的HMGA1沉默，并观察到HMGA1的缺乏会导致生长速度下降, impairing migration, invasion and other cancerous properties. 他们还开发了胰腺中缺失一两个HMGA1基因的胰腺癌小鼠模型. 令人惊讶的是，仅仅一个基因的缺失就足以减缓肿瘤的形成和发展.
In additional tests, researchers found that FGF19 gene expression, 胰腺癌细胞中的蛋白水平和分泌都依赖于HMGA1. Also, silencing FGF19 mirrored effects of silencing HMGA1, decreasing tumor growth and invasive properties. Most importantly, administration of BLU9931, a small-molecule drug that inhibits FGFR4 (a receptor for FGF19), 导致小鼠肿瘤生长和间质形成减少.
“Together, 我们发现了我们认为是以前未描述的范式，即肿瘤细胞通过HMGA1和FGF19协同驱动癌症进展和基质形成,” Resar says. “这项工作还揭示了FGF19作为人类胰腺癌非常侵袭性亚群的潜在治疗靶点. 也许我们研究中最令人兴奋的方面是FGF19的抑制剂是可用的，并且已经在人体中进行了测试.”
In ongoing studies, 研究人员正在评估其他肿瘤，以确定它们是否上调FGF19，并可能从FGF19阻断治疗中获益. 研究人员还将测试抑制FGF19是否会阻止肿瘤细胞向远处的扩散或转移.
Study co-authors are Lionel Chia, Bowen Wang, Jung-Hyun Kim, Li Z. Luo, Shuai Shuai, Iliana Herrera, Sophia Chen, Liping Li, Lingling Xian, Tait Huso, Mohammad Heydarian, Karen Reddy, Woo Jung Sung, Shun Ishiyama, Gongbo Guo, Elizabeth Jaffee, Lei Zheng, Leslie Cope, Kathy Gabrielson and Laura Wood.
这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持(拨款R01 CA232741), R01 HL145780, R01 DK102943, R01 HL143818 and R03 CA182679), the Allegheny Health Network, 马里兰干细胞研究基金和索尔·戈德曼胰腺癌研究中心.