一项新的研究发现，一种长期与帕金森氏症相关的所谓病理蛋白可以触发细胞增加蛋白质合成, 这一事件最终会杀死在这种神经退行性疾病中死亡的脑细胞子集. 进行这项研究的约翰霍普金斯大学医学院的研究人员表示，这些发现为治疗帕金森病提供了潜在的新目标, which affects about 1% of the U.S. population over age 60 and has no cure.

The findings were published Nov. 29 in Science Translational Medicine.

“帕金森氏症对患者的生活质量有重大影响, 对他们的照顾者和亲人也是如此,” says study leader Ted M. Dawson, M.D., Ph.D., 约翰霍普金斯大学医学院神经内科教授兼细胞工程研究所所长. “我们希望这样的研究将提供机制, 基于分子的疗法实际上可以减缓或停止帕金森病的进展.”

Parkinson’s disease symptoms, 包括随着时间的推移而恶化的各种运动和认知缺陷, 是产生化学信使多巴胺的神经元死亡的结果. 目前使用左旋多巴等药物的治疗主要集中在替代多巴胺能神经元死亡时丢失的多巴胺.

Over the past two decades, 研究人员将这些细胞的死亡与病理形式的α -突触核蛋白的存在联系起来, 蛋白质一种在脑组织中丰富的正常蛋白质. 然而，病理性α -突触核蛋白如何导致多巴胺能神经元死亡尚不清楚.

To pin down its role, 道森和他的同事使用接近标记结合质谱法，在小鼠和帕金森神经元的实验室细胞模型中识别可能与病理性α -突触核蛋白相互作用的蛋白质.

他们确定了100个这样的蛋白质在这两个模型之间重叠. 当研究人员将蛋白质按功能分组时, 他们发现大多数在核糖核酸(RNA)加工和翻译起始过程中起作用，这是细胞制造新蛋白质的关键过程.

已知有几种蛋白质可以作用于哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)。, 哪一个在调节蛋白质产生和分解蛋白质方面有双重作用.

在小鼠中进行的基因操纵实验表明，过度表达病理形式的α -突触核蛋白确实通过激活mTOR导致细胞增加蛋白质合成.

This process was triggered, the researchers say, 当病理的-突触核蛋白与另一种蛋白质结合时, 结节性硬化复合体2 (TSC2), 阻止它与另一种蛋白TSC1连接, that keeps mTOR in check.

用雷帕霉素治疗转基因小鼠, a drug that targets mTOR, 不仅可以防止患有帕金森病的老鼠产生过多的蛋白质, 但也舒缓了一些慢, 行动迟缓，握力无力，这些都是帕金森氏症的特征.

道森说，目前还不清楚增加的蛋白质生产是如何损害多巴胺能神经元的——蛋白质可能堵塞关键的细胞通路, 或者过量产生的特定蛋白质可能对细胞有害. 他和他的同事计划在未来的研究中调查这个问题.

同时，他说，这些发现指出了治疗帕金森病的新目标. Researchers may, for example, 开发类似雷帕霉素的药物——目前用作抗排斥和抗癌药物——但在大脑中专门起作用，以保存多巴胺能神经元, 避免患者不必要的全身副作用. 或者，靶向TSC2也可能产生类似的效果.

约翰·霍普金斯大学的其他研究人员也参与了这项研究，其中包括穆罕默德·雷蓬·汗, Xiling Yin, Sung-Ung Kang, Jaba Mitra, Hu Wang, Taekyung Ryu, Saurav Brahmachari, Senthilkumar Karuppagounder, Yasuyoshi Kimura, Aanishaa Jhaldiyal, Hyun Hee Kim, Hao Gu, Rong Chen, Javier Redding-Ochoa, Juan Troncoso, Chan Hyun Na, Taekjip Ha and Valina Dawson.

这项研究由JPB基金会和Bumpus基金会资助.

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