“刺”蛋白清理脑细胞损伤的努力可能会加速帕金森病的进展
05/19/2022
In studies with mouse and human tissue, as well as live mice, 约翰霍普金斯大学的医学研究人员报告说，在清理脑细胞中断裂的DNA的正常过程中，一个障碍可能会加速帕金森病的进展. Specifically, 研究人员发现，一种被称为“STING”的蛋白质通过制造一个可能加速疾病进展的炎症循环，对被帕金森氏症损伤的脑细胞中的清理信号做出反应.
The findings, published April 4 in the 美国国家科学院学报, 能否推进对药物和新药靶点的研究，以阻止或减缓帕金森病的进展.
帕金森氏症是一种神经退行性疾病，其特征是错误折叠蛋白质的积累, called alpha-synuclein, in brain cells. As more misshapen proteins clump together, 它们会杀死一种叫做多巴胺神经元的脑细胞, 留下大片死亡的脑物质. 当这些脑细胞死亡时，它们会损害一个人的行动、思考或调节情绪的能力. 先前的研究表明，大脑细胞受到α -突触核蛋白团块的损伤, 它们会将受损的DNA片段释放到神经细胞体内.
“Freely floating DNA is not good for neurons, 所以免疫系统进化出了清除它的方法,” says Ted Dawson, M.D., Ph.D., 约翰·霍普金斯细胞工程研究所所长，约翰·霍普金斯大学医学院神经学教授.
As part of this immune response, STING蛋白——STING代表干扰素基因刺激因子——启动一系列炎症化学信号，将免疫细胞带到该部位清理受损的DNA. 虽然这种反应可能有利于消灭身体其他部位的病毒和细菌, 研究人员怀疑，大脑中的这种炎症反应可能会破坏脑细胞信号的微妙平衡, 导致帕金森病的恶化.
To investigate that possibility, 研究人员开始扫描实验室培养的暴露于错误折叠的α -突触核蛋白聚集的小鼠脑细胞，以寻找STING蛋白的存在. 约翰霍普金斯大学的研究小组发现，STING水平最高的是大脑中被称为小胶质细胞的支持细胞, 在大脑中，哪些是垃圾收集器. STING蛋白在小胶质细胞中的存在表明，小胶质细胞本身易受帕金森病DNA损伤的影响.
“当清理人员自己可能出现故障时, 这给大脑的免疫反应带来了问题,” says Dawson.
研究人员怀疑，由于内部DNA损伤，STING引发的炎症反应可能会使小胶质细胞的免疫反应过度驱动. The response, the researchers suggest, 可能会触发小胶质细胞不必要地破坏更多的多巴胺神经元.
对注射错误折叠α -突触核蛋白的小鼠脑组织进行检查, 研究人员发现，STING蛋白失活的小鼠小胶质细胞活性更低，脑细胞死亡也更少. 这些小鼠在力量和运动的物理任务中也表现得更好，这些任务用于检查小鼠帕金森病的进展.
“By deactivating STING, 我们可以关闭老鼠的炎症反应, 提示该途径与病理性α -突触核蛋白发生的炎症有关,” says Dawson.
约翰霍普金斯大学的研究小组还检查了死于帕金森病的人的脑组织, 发现他们的脑组织中STING水平升高.
道森的研究小组计划检查STING细胞信号通路，寻找可能阻止炎症反应的潜在药物靶点.
参与这项研究的其他研究人员包括Jared Hinkle, Jaimin Patel, Nikhil Panicker, Senthilkumar Karuppagounder, Devanik Biswas, Bonn Belingon, Rong Chen, Saurav Brahmachari, Olga Pletnikova, 约翰霍普金斯大学的Juan Troncoso和Valina Dawson.
这项研究得到了JPB基金会的支持, the Farmer Family Foundation, 莱纳德和玛德琳·艾布拉姆森神经退行性疾病教授, 美国国立卫生研究院国家普通医学研究所(T32 GM136577), the National Institute on Aging (F30AG067643, K99AG066862)和马里兰干细胞研究基金.